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　　近日，武漢禾元生物科技股份有限公司（以下簡稱“禾元生物”）更新了科創(chuàng)板IPO招股書文件。禾元生物IPO申請于2022年12月29日獲得受理，2023年1月19日進入問詢階段，截至目前已經(jīng)歷二輪問詢，但遲遲未能上會。

　　資料顯示，禾元生物是一家創(chuàng)新型生物醫(yī)藥企業(yè)，核心產(chǎn)品為植物源重組人血清白蛋。目前，臨床應用的人血清白蛋白主要來自于血漿提取，其產(chǎn)量受血漿供應影響。而禾元生物通過基因工程技術(shù)，在轉(zhuǎn)基因水稻中提取人血清白蛋白，實現(xiàn)“稻米造血”，其獨特的技術(shù)路徑也頗受資本市場關(guān)注。

　　然而，目前禾元生物仍存在諸多隱憂。首先，公司核心產(chǎn)品植物源重組人血清白蛋白HY1001的商業(yè)化預期欠佳，面臨技術(shù)、推廣、供求三重壓力，即使產(chǎn)品順利上市扭虧仍道阻且艱。其次，公司實控人曾于Ventria Bioscience任職，該公司目前與禾元生物就核心產(chǎn)品HY1001產(chǎn)生的專利糾紛仍懸而未決，或?qū)旧鲜挟a(chǎn)生消極影響。

　　核心產(chǎn)品商業(yè)化前景欠佳 面臨技術(shù)、推廣、供求三重壓力 ?

　　招股書顯示，禾元生物尚無商業(yè)化產(chǎn)品，目前共有8個在研藥品，植物源重組人血清白蛋白注射液HY1001為公司核心產(chǎn)品，也是距離商業(yè)化最近的產(chǎn)品。2024年8月HY1001用于“低白蛋白血癥”適應癥的藥品注冊申請正式納入優(yōu)先審評審批程序，預計2025年獲批上市。

　　資料顯示，血漿來源的人血清白蛋白被用于治療失血性休克等危重癥患者，起到擴充血容量的作用，后來在臨床上被廣泛應用于治療因失血、燒傷、燙傷、外科手術(shù)引起的循環(huán)衰竭、腦損傷等引起的腦水腫、以及肝硬化、腎病綜合征等導致的低白蛋白血癥等。

　　經(jīng)過數(shù)十年的臨床實踐，血漿來源的人血清白蛋白已經(jīng)獲得醫(yī)生和患者的廣泛認同。重組人血白蛋白作為人血白蛋白的替代產(chǎn)品，國內(nèi)外開展相關(guān)研究已數(shù)十年。從研發(fā)格局看，國內(nèi)進入III期臨床試驗階段的重組人血清白蛋白注射劑共3項，除禾元生物外，通化安睿特、深圳普羅吉醫(yī)藥的同類競品分別于2023年5月、2023年4月開展國內(nèi)臨床III期試驗。

　　目前，全球范圍內(nèi)僅有通化安睿特重組人血白蛋白在俄羅斯獲批，其他獲批產(chǎn)品主要作為藥用輔料和培養(yǎng)基用途。布局重組人血白蛋白藥物用途的公司較少的原因主要與其商業(yè)化前景欠佳有關(guān)，具體可從技術(shù)工藝、產(chǎn)品推廣及供求展開分析。

　　從技術(shù)工藝看，太平洋證券在研報中指出，由于白蛋白的廣譜性結(jié)合能力，能結(jié)合許多內(nèi)源性和外源性物質(zhì)，在發(fā)酵、植物合成過程中極易結(jié)合未知雜質(zhì)。因此，如何低成本地獲得高質(zhì)量高純度的重組人血白蛋白，并且保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定，仍需要后續(xù)的驗證。

　　從產(chǎn)品推廣角度看，目前尚未有重組人血白蛋白產(chǎn)品在FDA或EMA獲批，其臨床使用效果還未得到任何組織及指南的認證，因此在注冊審批時可能會由于缺乏權(quán)威參照而面臨一定程度的困難。同時由于醫(yī)生用藥習慣以及患者認知等原因，重組人血清白蛋白還存在無法獲得醫(yī)生和患者認可的可能。

　　從供求層面看，我國人血白蛋白市場起步最早，是首個進行大規(guī)模生產(chǎn)的血制品品種，雖然目前仍未實現(xiàn)自給自足，需要依靠進口來填補供需缺口，但區(qū)別于仿制藥集采，國外白蛋白供應存在過剩現(xiàn)象，價格低于國產(chǎn)白蛋白。從京津冀N+3聯(lián)盟藥品集采的擬中選價格來看，進口白蛋白報價普遍低于國產(chǎn)品牌。

　　同時，據(jù)博雅生物《血制品智能工廠建設項目可行性報告》中的統(tǒng)計，2021年初至2023年3月末全國累計批復69個新漿站，規(guī)劃數(shù)量顯著多于“十三五”期間。截至2024年6月末全國在營漿站數(shù)量達327家，較2020年增加70家。漿站數(shù)量的提升將進一步增加白蛋白產(chǎn)品的總體供給。在此背景下，植物源重組人血清白蛋白的商業(yè)化預期或進一步減弱。

　　專利訴訟仍懸而未決 實控人曾于相關(guān)公司任職

　　事實上，早在1998年，美國Ventria Bioscience公司就已利用基因轉(zhuǎn)化獲得了表達人血清白蛋白的轉(zhuǎn)基因水稻，但由于上文提到的提純困難、適應癥受限等因素，相關(guān)產(chǎn)品一直被用于培養(yǎng)基等。

　　禾元生物的實控人楊代常曾經(jīng)在美國VentriaBioscience任職，之后回國并創(chuàng)立禾元生物，而Ventria Bioscience在2020年12月以禾元生物的產(chǎn)品侵犯其在美國兩項專利的部分權(quán)利為由，向ITC（美國國際貿(mào)易委員會）提出對其進行337調(diào)查，并于次年在堪薩斯州聯(lián)邦地區(qū)法院提起訴訟。Ventria Bioscience表示武漢禾元生物科技股份有限公司主要技術(shù)源自于Ventria Bioscience。

　　2022年9月，ITC作出337調(diào)查終裁，對禾元生物未經(jīng)授權(quán)的侵權(quán)產(chǎn)品（存在侵權(quán)951專利的產(chǎn)品）發(fā)布有限排除令。根據(jù)終裁結(jié)果，禾元生物植物源重組人血清白蛋白產(chǎn)品中的聚合體（包含二聚體及多聚體）含量低于2%的重組人血清白蛋白產(chǎn)品不得在美國銷售，聚合體含量不低于2%的重組人血清白蛋白產(chǎn)品不構(gòu)成侵權(quán)。

　　2022年11月，Ventria Bioscience向美國聯(lián)邦巡回上訴法院提起上訴并提交復審請求書，但隨后于2023年3月撤訴。2024年3月，禾元生物向美國特拉華州聯(lián)邦地區(qū)法院提起訴訟，指控Ventria Bioscience開發(fā)、生產(chǎn)、銷售植物源重組人血清白蛋白產(chǎn)品的行為侵犯禾元生物多項美國專利。

　　2024年5月，Ventria Bioscience對發(fā)行人的起訴進行應訴并提起反訴。2024年9月，該案件已轉(zhuǎn)移至堪薩斯州法院進行審理，2024年11月，堪薩斯州法院已作出最新審理排期。

　　根據(jù)上市規(guī)則，科創(chuàng)板申請上市要求發(fā)行人不存在主要資產(chǎn)、核心技術(shù)、專利、商標等的重大權(quán)屬糾紛，這是科創(chuàng)板發(fā)行的先決條件之一，而Ventria Bioscience與禾元生物的專利訴訟仍懸而未決，或?qū)旧鲜挟a(chǎn)生消極影響。